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Algorithmischer Ansatz

Ein leistungsfähigerer Ansatz als die USP-Empfehlungen

Die Empfehlungen der USP (United States Pharmacopeia) — insbesondere das Kapitel „Beyond-Use Date“ (BUD) — beruhen auf empirischen und konservativen Regeln, die festgelegt wurden, um die Sicherheit von Zubereitungen zu gewährleisten, wenn nur begrenzte Stabilitätsdaten vorliegen. Diese standardisierten Fristen (z. B. 14 Tage für gekühlt gelagerte wässrige orale Zubereitungen) berücksichtigen nicht die tatsächliche Variabilität in Bezug auf Formulierung, Verpackung oder Lagerbedingungen.

Smart Formulation unterscheidet sich durch einen wissenschaftlichen Ansatz, der auf der Vorhersage der Haltbarkeit pharmazeutischer Zubereitungen basiert, unter Einbeziehung von:

  • den molekularen Eigenschaften des Wirkstoffs (Deskriptoren aus Datenbanken wie ChemBL),
  • den Formulierungsmerkmalen (Art und Anteil der Hilfsstoffe),
  • den Umweltparametern (Temperatur, Feuchtigkeit, Lichteinwirkung),
  • der Verpackung (Glas, Kunststoff, Barrierematerial, Verschlusssystem),
  • sowie veröffentlichten Stabilitätsdaten aus Literatur und validierten Datenbanken (Stabilis).

Auf Grundlage von multivariaten Regressionsmodellen und erklärbaren überwachten Lernverfahren, entwickelt in KNIME, sagt Smart Formulation die Haltbarkeit einer spezifischen Zubereitung mit einem quantifizierten Konfidenzintervall voraus, anstatt pauschale Werte anzuwenden.

In der Praxis ermöglicht dieser Ansatz personalisierte, wissenschaftlich begründete Haltbarkeitsfristen, die häufig realistischer sind als die standardisierten BUD-Werte der USP, bei gleichzeitiger Einhaltung der pharmazeutischen Sicherheitsanforderungen.

Die Leistungsfähigkeit des Modells wurde an mehreren hundert Zubereitungen bewertet und durch Vergleich mit Literaturdaten und validierten Datenbanken (Stabilis, ChemBL) validiert. Dabei zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit gegenüber empirischen Regeln.

Wissenschaft im Zentrum von Smart Formulation

Der von Smart Formulation entwickelte algorithmische Ansatz basiert auf in KNIME entwickelten Vorhersagemodellen, die galenische, umweltbezogene und verpackungsbezogene Variablen integrieren, um die Stabilität (BUD) pharmazeutischer Zubereitungen zu schätzen. Diese Algorithmen, die auf multivariater Regression und erklärbaren überwachten Lernverfahren beruhen, werden experimentell validiert und in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht.
Machine-Learning-Workflow in KNIME
Machine-Learning-Workflow in Smart Formulation zur Vorhersage des Beyond-Use-Datums (BUD) von Wirkstoffen (APIs) in festen oralen Darreichungsformen. Der Ansatz basiert auf einem Tree-Ensemble-Regression-Algorithmus, einem leistungsstarken überwachten Lernverfahren, das komplexe nichtlineare Zusammenhänge zwischen molekularen Eigenschaften, Formulierungsparametern und Umweltbedingungen erfasst. Das Modell wird mit einem Datensatz trainiert, der drei Kategorien von Eingangsdeskriptoren umfasst: 1. API-Deskriptoren (18 Merkmale) — Molekulare Eigenschaften wie Molekulargewicht (MW), logP (Lipophilie), rotierbare Bindungen (RB), polare Oberfläche (PS), Wasserstoffbrücken-Donoren (HBD) und -Akzeptoren (HBA) u. a. 2. Formulierungsdeskriptoren (4 Merkmale) — Kodierte Hilfsstoffzusammensetzungen wie Lactose, Siliciumdioxid, Cellulose, Mannitol, Saccharose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) sowie der API-Gehalt (%). 3. Verpackungs- und Lagerdeskriptoren (5 Merkmale) — Verpackungsart (Glas, Kunststoff, Papier), Lagertemperatur und Klassifizierung der Lagerbedingungen. Der Tree-Ensemble-Algorithmus verarbeitet diese Merkmale, um Korrelationen zwischen molekularen Eigenschaften, Formulierungsparametern und Umweltbedingungen herzustellen und schließlich das BUD in Tagen vorherzusagen. Das Modell identifiziert insbesondere eine inverse Korrelation zwischen LogP und BUD, was darauf hindeutet, dass eine höhere Lipophilie mit einer geringeren Stabilität verbunden ist. Dieser prädiktive Ansatz ermöglicht eine effiziente Stabilitätsschätzung und reduziert den Bedarf an umfangreichen Echtzeit-Stabilitätsstudien. Adaptiert nach Smart Formulation: AI-Driven Web Platform for Optimization and Stability Prediction of Compounded Pharmaceuticals Using KNIME, Grigoryan A et al., Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18(8):1240.

Wissenschaftliche Grundlagen

Smart Formulation basiert auf der prädiktiven Modellierung der Stabilität pharmazeutischer Darreichungsformen, unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen zwischen Hilfsstoffen, Umweltbedingungen (Temperatur, Feuchtigkeit) und Verpackungsparametern. Dieser Ansatz ermöglicht eine Rationalisierung der galenischen Entwicklung und die frühzeitige Antizipation von Abbaurisiken auf Grundlage validierter experimenteller Daten.

Wissenschaftliche Referenzpublikation

Smart Formulation: AI-Driven Web Platform for Optimization and Stability Prediction of Compounded Pharmaceuticals Using KNIME

Grigoryan A, Helfrich S, Lequeux V, Lapras B, Marchand C, Merienne C, Bruno F, Mazet R, Pirot F.
Pharmaceuticals (Basel). 2025 Aug 21; 18(8):1240.
DOI: 10.3390/ph18081240  |  PMID: 40872628  |  PMCID: PMC12389346

Diese Publikation beschreibt die Plattform Smart Formulation, ein webbasiertes Tool auf Basis künstlicher Intelligenz und prädiktiver Modellierung, entwickelt in KNIME, zur Optimierung der Formulierung und Vorhersage der Stabilität pharmazeutischer Zubereitungen. Die Studie zeigt die Fähigkeit der integrierten Modelle, Eigenschaften von Hilfsstoffen, Umweltbedingungen und galenische Parameter zu korrelieren, um Abbaukinetiken vorherzusagen.

Methoden und Validierung

  • Einsatz von Versuchsplänen und Machine-Learning-Algorithmen in KNIME
  • Kreuzvalidierung an verschiedenen Darreichungsformen (oral, flüssig, parenteral, topisch)
  • Systematischer Vergleich der Vorhersagen mit experimentellen Stabilitätsdaten

Diese Arbeiten bilden die wissenschaftliche Grundlage der Smart-Formulation-Module und ermöglichen eine praktische, reproduzierbare und schnelle Anwendung im pharmazeutischen Entwicklungsprozess.

Hinweis : Die interaktiven Module sind Forschungsprototypen und werden ausschließlich zu Demonstrations- und Schulungszwecken bereitgestellt.